Développement de formulations buvables de vinorelbine à usage pédiatrique

Contexte
La vinorelbine est utilisée notamment dans le traitement d’entretien des rhabdomyosarcomes à haut risque chez les enfants. Elle n’existe que sous forme de solution pour injection intraveineuse ou sous forme de capsules molles pour la voie orale. La forme injectable nécessite une hospitalisation de jour tandis que les capsules ne sont pas adaptées aux jeunes enfants et ne permettent pas une adaptation posologique précise.
L’objectif est de développer deux formes buvables de vinorelbine, permettant un ajustement précis de la posologie et une utilisation en ambulatoire. Une méthode de dosage a été mise au point afin de réaliser une étude de stabilité de ces préparations pour déterminer leur durée de conservation.

Méthode
Deux formulations ont été réalisées : une solution buvable de vinorelbine à 10 mg/ml dans de l’Inorpha^®, et une suspension buvable de vinorelbine à 10 mg/ml dans du Syrspend^® SF PH4 liquide.
Une méthode de dosage par chromatographie liquide haute performance (HPLC) couplée à un détecteur UV à barrette de diodes a ensuite été développée puis validée. Des dégradations forcées de la vinorelbine ont été réalisées dans différentes conditions (hydrolyse acide et alcaline, oxydative, thermique).
Pour étudier la stabilité physico-chimique, un lot de chaque formulation a été fabriqué puis conditionné dans trois flacons en verre ambré (type 1) et conservés entre +2 et +8 °C. Différents paramètres ont été évalués sur toute la durée de l’étude (56 jours) : aspect visuel, concentration en vinorelbine, pH et osmolalité.

Résultats
La méthode chromatographique a permis une bonne séparation des produits de dégradation de la vinorelbine. La méthode a été validée selon les recommandations de l’International Council for Harmonisation (ICH).
Les deux formulations ont une concentration en vinorelbine qui est restée supérieure à 95 % de la concentration initiale jusqu’à 56 jours (99,5 < CJ56 < 100,6 % dans l’Inorpha^® et 98,6 < CJ56 < 100,9 % dans le Syrspend^® SF PH4 liquide). Le pH (4,0 à J0 dans l’Inorpha^® et 3,8 dans le Syrspend^® SF PH4 liquide) et l’osmolalité (201 mosmol/kg à J0 dans l’Inorpha^® et 78 mosmol/kg dans le Syrspend^® SF PH4 liquide) sont également restés stables dans les deux lots. L’aspect visuel est resté inchangé.

Conclusion
Une forme orale de vinorelbine peut donc être réalisée indifféremment dans l’Inorpha^® ou le Syrspend^® SF PH4 liquide et conservée pendant 56 jours entre +2 et +8 °C à l’abri de la lumière, permettant ainsi une administration adaptée chez les jeunes enfants.

Mots clés
Rhabdomyosarcome, vinorelbine, formulation buvable, étude de stabilité

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