Eléments de choix pour la préparation des médicaments anticancéreux à partir de génériques

Critères pharmaceutiques

Nous proposons de considérer le générique en tant que matière première incluse dans le procédé de production des chimiothérapies.

Pour cela, nous décrivons succinctement le PAT (Process Analytical Technologies) appliqué au milieu industriel sous l’impulsion de la FDA.

Le PAT est un procédé dynamique et évolutif venant renforcer les armes classiques de management de la qualité. Il permet une rétroaction rapide sur toutes les strates de la production.

A l’image du PAT, notre postulat de départ est de considérer le générique comme élément de notre questionnement qualité permanent.

Pour illustrer ce raisonnement, nous avons proposé un « quiz » à certains fournisseurs de génériques.

Ce questionnaire porte sur 9 items techniques illustrant le produit (stabilités, compatibilités), le conditionnement (en particulier qualité du bouchon) ou la contamination chimique (présence ou non d’une contamination à l’extérieur des flacons ou sous le flipp off ; tests d’élimination des molécules).

L’analyse des échanges les plus caractéristiques nous amène à proposer que :

• oui, le générique en tant que matière première, et au même titre que certains de nos éléments fondamentaux (qualification, formation, contrôles avant libération…), doit être inclus comme élément constitutif de notre raisonnement qualité.

• comme nous le voyons, de nombreux points techniques demandent un rapprochement entre industriels et producteurs de chimiothérapies (absences ou méconnaissances des données, différence de culture…). Ces points techniques non résolus et la qualité du dialogue engagé confirment la place dynamique et évolutive du générique dans le raisonnement qualité global, raisonnement qui pourrait être dans le futur proposé aux molécules princeps.

Critères Médicaux

Les médicaments génériques sont caractérisés par des études de bioéquivalence avec le produit princeps. La problématique du médecin clinicien est alors d’être certain de ne pas favoriser le coût aux dépends de l’efficacité et de la tolérance.

Pour autant, très peu d’études dans la littérature sont disponibles pour répondre à cette question. Elles sont hétérogènes en terme de patients, de pathologies et de posologies et portent souvent sur de petits effectifs.

Après avoir noté une toxicité neurologique au Taxol® qui nous paraissait surprenante chez nos patients, nous avons regardé dans la littérature les arguments pour une équivalence pharmacologique du paclitaxel. La pharmacocinétique du Taxol® et du Paxène ainsi que celle des deux crémophores paraissent identiques. Les micelles sont de propriété identique et il en est de même pour la fraction non liée du paclitaxel. Cette équivalence reste tout de même le fruit d’une bataille juridique acharnée.

Nous avons mené une étude personnelle à partir de 17 patients traités dans notre établissement traités du 01/01/12 au 30/05/2013. Notre taux de neuropathies de grade 3 est supérieur à celui des études pivot. Elles surviennent précocement. L’effectif de notre série est faible et nous n’avons pu collecter ce taux de neuropathie avec le princeps.

Les données de la BNPV, également d’interprétation délicate, semblent montrer une toxicité hématologique supérieure avec le générique.

En conclusion, nous ne disposons que d’études de bioéquivalence pour se forger une opinion sur l’efficacité et la tolérance des génériques. Nous ne pouvons toutefois espérer des études cliniques de grande envergure qui ne seront jamais réalisées. Nous gardons à l’esprit le surcoût notable engendré par les molécules princeps.