Formulation et étude de stabilité de gélules de midazolam faiblement dosées dans le cadre d’un essai clinique

Chez les patients atteints de maladies chroniques du foie, le métabolisme hépatique des médicaments est perturbé rendant la fonction métabolique difficile à évaluer. Le midazolam, une imidazobenzodiazépine, peut être utilisé comme sonde phénotypique pour prédire l’activité métabolique du cytochrome P450 3A afin d’adapter les doses des médicaments substrats de ce cytochrome. Dans ce contexte, un essai clinique prospectif va être mené dans notre établissement dans lequel les sujets recrutés recevront une dose de 1 mg de midazolam. En France, les formes orales solides de midazolam n’étant pas disponibles, une préparation hospitalière de gélules de midazolam destinée à l’essai clinique a été mise au point. L’objectif de cette étude est triple : préparer une forme solide de midazolam faiblement dosées, développer une méthode de dosage indicatrice de stabilité pour le contrôle qualité de la préparation et évaluer la stabilité physico-chimique de la formulation pour déterminer une date de péremption.

Trois lots de gélules dosées à 1 mg ont été préparés en utilisant du chlorhydrate de midazolam et de la cellulose microcristalline comme diluant. Les gélules ont ensuite été conservées à température ambiante (23°C ± 2°C) et à l’abri de la lumière. Pour évaluer la stabilité des gélules, une méthode de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) indicatrice de stabilité a été mise au point avec une détection ultraviolette (UV) à 254 nm. Une seconde méthode analytique par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) a permis de confirmer les résultats de la première méthode.

La méthode HPLC a été validée sur les paramètres de linéarité, d’exactitude, de précision, de spécificité et de sa capacité indicatrice de stabilité. Des études de dégradation forcée ont montré qu’aucun produit de dégradation n’était co-élué avec le pic de midazolam. Après 90 jours, la teneur en principe actif dans les gélules était supérieure à 95% par rapport à la teneur initiale.

Les résultats montrent que les gélules de midazolam dosées à 1 mg sont stables pendant 90 jours à température ambiante et à l’abri à la lumière permettant ainsi une utilisation dans le cadre de l’essai clinique. L’étude de stabilité est toujours en cours pour étendre la péremption de la formulation jusqu’à 1 an.

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